También ingresó aguero el 29 de mayo de 2021 como sustituto a los 77´ de la final de la Champions League, contra el Chelsea FC. Luego de varias semanas de estar afuera debido a una rotura de menisco, Agüero retornó a la acción el 17 de octubre de 2020 contra el Arsenal en el Etihad Stadium. Agüero anotó su segunda oportunidad para acabar ganando 5 a 0 el partido y empezar la defensa por el título del City. El 10 de agosto Agüero entró como suplente de Gabriel Jesús, en un partido que fue dominado por la introducción del VAR, en el London Stadium del West Ham.
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El 23 de mayo, anunció por su página web que quería salir del Atlético Madrid y pidió formalmente la resolución de su contrato con el club. También el Kun lideró al Atleti a alcanzar la final de la Copa del Rey, a pesar de que esta vez no fueron victoriosos, perdiendo ante el Sevilla en el Camp Nou el 19 de mayo. El 3 de noviembre del 2009, anotó dos goles al Chelsea en un empate 2 a 2 por la Champions League en el Vicente Calderón. Con la ayuda de más goles vitales en un cierre de temporada formidable por parte de los Colchoneros, Agüero terminó dentro de los diez contendientes al Trofeo Pichichi, que acabaría siendo ganado por su compañero Forlán. En marzo de 2009, Forlán y el Kun anotaron ambos un doblete para derrotar a los líderes de La Liga, el Barcelona, con este último anotando el gol ganador sobre el último minuto.
En enero, anotó su segundo triplete de la temporada al Newcastle, instaurando la marca de su gol 350 durante su carrera. El 24 de mayo, durante el último partido de la temporada del City ante el Southampton, Agüero anotó su gol número 26 en la Premier League, ganando la Bota de Oro de la temporada por primera vez en su carrera. Debutó oficialmente el 15 de agosto en una victoria 4 a 0 contra el Swansea, donde entró como suplente en el minuto 59, y metió su primer gol solo nueve minutos después de su ingreso, luego de empujarla tras un centro raso del lateral Mikah Richards. El 16 de septiembre convirtió su primer gol en la Champions League en una victoria ante el PSV como visitantes, también asegurando la clasificación del equipo a octavos de final. Esto le permitió viajar a Rosario para disputar el que sería su último partido en Independiente, el 14 de mayo, encuentro en el que su equipo vio frustradas sus aspiraciones continentales por tercera temporada consecutiva, al caer por 2-0.
El 19 de junio en Rafaela, por el Torneo Clausura 2004, obtuvo por primera vez la titularidad y permaneció en el campo los 90 minutos. Agüero comenzó su carrera jugando para Independiente, y el 5 de julio de 2003 se convirtió, según el periodismo deportivo en ese momento, en el jugador más joven en jugar en la Primera División de Argentina el día de su debut con 15 años y 35 días, batiendo el récord que ostentaba Diego Maradona desde 1976. Fue en la derrota frente a Brasil en el Emirates Stadium de Londres, el 3 de septiembre de 2006. El 23 de agosto, con Sergio en la cancha, Argentina venció a Nigeria por 1-0 en el Estadio Nacional de Pekín, obteniendo así la medalla de oro, tercer título oficial para Agüero con su selección. A pesar de ello no pudo marcar sino hasta las semifinales, donde cumplió un muy destacado papel frente a Brasil, anotando dos goles y recibiendo una falta en el área que Juan Román Riquelme convirtió en el tercero.
El 30 de mayo fue oficializado el traspaso del 90 % de su pase al Atlético de Madrid, a cambio de 20 millones de euros, marcando un récord tanto para el fútbol argentino como para la entidad española. El 11 de septiembre del 2005, Agüero hizo un gol memorable frente al clásico rival, Racing Club, tras eludir a un defensor y enganchar varias veces, cerrando la goleada por 4-0 a favor del Rojo. Siete meses después de su primer partido, Sergio volvió a vestir la camiseta roja, frente a Cienciano de Perú, por la Copa Libertadores 2004, convirtiéndose así también en el jugador más joven en disputar la Copa Libertadores (récord que mantuvo durante tres años).
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12: Transferencia récord y campeón de Premier League
Su equipo, donde ejerce como presidente, se llama Kunisports, el cual le ha permitido disputar varios partidos como jugador 12 y 13. Desde noviembre de 2022, forma parte de la nueva liga de fútbol 7 creada por Gerard Piqué llamada Kings League, donde están involucrados varios streamers hispanohablantes como Ibai Llanos, Juansguarnizo y DjMariio entre otros, y algunos exfutbolistas como Iker Casillas y el propio Agüero. En enero de 2022, recibió un galardón de los Premios Esland del youtuber TheGrefg, en la categoría «clip del año», por su frase viral Vamo’ a juga’, que surgió de una de sus transmisiones.